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高龄男性生育对后代都有哪些影响？伴随着社会经济发展，国内外男性生育年龄逐渐推迟。2015年开始实施的二孩政策，使得高龄男性生育显著增多。虽然借助辅助生殖技术(ART)可能解决高龄男性的生育问题，但其遗传安全问题不容忽视。随着年龄的增长，受时间和环境的综合影响，男性生精能力下降的同时，精子发生过程中出现的遗传学改变也会增加子代罹患认知神经疾病、常染色体显性疾病、先天性疾病和其他疾病的风险。
一、高龄男性染色体水平的改变
与染色体结构变异不同，男性的年龄对非整倍体突变的影响只局限在少数染色体上(除了性染色体)，例如1、9、21常染色体，而Donate等发现21和22号常染色体在发生二体性变化的比例从0.06%上升到0.1%，但是却没有统计学意义，性染色体比常染色体更容易发生非整倍体突变，但却与年龄没有关系。染色体非整倍体突变是染色体数量的变化，精子的非整倍体突变发生在精子的减数分裂时期，染色体没有均等地分配到子细胞中。大部分的非整倍细胞不会与卵母细胞结合产生子代，但有1%的非整倍体精子与卵母细胞结合形成受精卵，最终产生子代，然而绝大部分的子代有先天出生缺陷或者智力发育迟缓。
染色体的整倍体突变是染色数量的变化，是由减数分裂异常引起的，与年龄是否有关尚存在争议。Donate等通过收集10个23～74岁健康男性，分成两组：低龄组(23～37岁)和高龄组(60～74岁)，通过荧光原位杂交技术(FISH)分析每个男子的15 000个精子细胞，研究表明在年轻人的精子二倍体率是0.27%，而老年人的精子二倍体率是0.2%，但是这种微小的变化没有统计学意义。也有研究认为整倍体突变与年龄的增长没有关系。整倍体突变和年龄是否有关，研究结果并没有统一，可能与个体差异比较大和样本量少有关。
有关染色体突变与年龄的关系的研究尚不完善，特别是与染色体结构变异的研究，十分有限。而有关染色体整倍体突变是否与年龄相关现在还存在争议，染色体的非整倍体突变与年龄的关系也仅仅局限于少数常染色体。
二、高龄男性表观遗传学水平的改变
Jenkins等收集了23～56岁的供精者，通过焦磷酸测序分析、微矩阵分析和DNA序列分析发现，在精子DNA中有139个低甲基化的结构域和8个甲基化的结构域，随年龄增高变化，这些结构域中的基因与精神分裂症和双向性精神障碍有关。Atsem等的研究同样也发现随着男性年龄的增高，甲基化水平降低，这些与年龄相关的表观遗传学信号可以遗传到下一代，因而认为高龄男性遗传给下一代的表观遗传特性正是后代产生神经问题和其他复杂疾病的潜在原因。
更有研究表明表观遗传学不仅可以遗传给下一代，还能十分稳定地遗传。随着年龄的不断增加，男性与内毒素接触对组蛋白造成影响，这种表观遗传学的变化不仅仅可以传给下一代，甚至可以隔代遗传。
Zhang等对新生儿、年轻成年男性(25岁)、老年男性(75岁)的附睾的miRNAs进行表达模式分析，在新生儿中表达的251种miRNA中仅有109种在成年男性和125种在老年男性中能被探针检测到。miRNA或许可以调控对年龄敏感的基因的表达，但其在附睾中表达种类在不同年龄有所不同。miRNA作为表观遗传学改变是精子发生过程中的参与者，但其随着男性年龄增长会产生变化，其调控机制也尚不能明了。
三、高龄男性生育其后代的影响
目前普遍认为父亲生育年龄与儿童癌症及神经系统疾病的发生有关。
Contreras等对5856例癌症儿童用条件逻辑回归模型对儿童癌症发病率与男性生育年龄进行分析，得出男性高龄确实与儿童癌症的发病率有关，认为男性高龄是儿童癌症发病的危险因素。Wang等对1978～2009年出生的23 419例儿童癌症和87 593例正常儿通对比研究发现父亲年龄增高会增加儿童癌症的发病率。
Janecka等对年龄在12岁的6 234对双胞胎的研究中通过建立geek index指标，表明高龄父亲与自闭症有着复杂的关系。Idring等对4 746例瑞典出生的自闭症谱系障碍的病例建立广义加法模型，评价自闭症谱系障碍与父亲年龄的关系，结果表明两者之间有着显著关系，尤其是伴随着智力残疾的自闭症谱系障碍。
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发表于 2019-4-20 10:22:50
