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导读:最近染色体平衡易位的携带者患者中热传一种新的“三代试管婴儿”技术，比传统的选择平衡信号胚胎技术更进一步，可以彻底地筛掉和父母一样的潜在携带者，让孩子彻底摆脱染色体平衡易位的困扰，似乎哪个医院不建议做这种胚胎检测，就水平不够。如此完美的技术是否真的很完美呢？
染色体平衡易位者的生育方式
在复发性流产和不孕不育的夫妇中，约有5%-6%的夫妇其中一方有染色体平衡易位携带，也就是说，虽然TA的两条不同源的染色体片段互换，但基因信号大致平衡，所以和正常人并无二致。但是一旦生育，就可能在男女双方染色体重组的时候，胚胎出现染色体信号不平衡，而出现“胚停”，有的胚胎还有短暂的胎心搏动，甚至导致畸形或智力低下儿出生。这些平衡易位的染色体“断裂点”可能不都一样。
图：染色体平衡易位和同源配对
这种后代发生染色体信号不平衡的流产发生率较高。比如，父母一方携带染色体相互平衡易位，可以产生至少18种不同染色体组成类型的胚胎，这么多种胚胎中，只有1种是染色体完全正常，1种染色体相互平衡易位携带，其它均为不平衡胚胎会导致流产。实际上产生正常或者平衡的胚胎概率和易位涉及到不同的染色体、不同的断裂点有关。
在没有“试管婴儿”技术之前，染色体结构异常携带者只能通过自然试孕，等待那枚染色体组合正常的胚胎出现。“运气”好的人，可能不流产就自然怀孕而正常生育。“运气”不好的人，可能就会反复流产。因为存在染色体异常造成智力低下患儿的风险，所以即使没有发生流产，孕中期建议行羊水穿刺染色体诊断，确认胎儿染色体正常或者为“平衡”状态，才能继续妊娠至分娩。
三代试管婴儿（PGT）的问世
“三代试管”（PGT）为这类夫妇提供了另外一种选择，可以在胚胎植入子宫前，对胚胎进行遗传检测，选择染色体正常或者“平衡”的胚胎植入体内，避免复发性流产的风险。通常情况下，PGT是不能区别胚胎染色体是否完全正常，还是“平衡”的携带者，只能把“不平衡”的胚胎剔除。
图：PGT实验流程
为什么我们不通过PGT把所有平衡或不平衡的携带者胚胎都筛掉呢？这是因为胚胎染色体的检查技术太复杂了，和抽血检测染色体核型分析完全不同。由于胚胎单个细胞的检测只有单个拷贝的基因，极其微量，通常需要特殊的检测方法，目前大多采用全基因组扩增后的高通量分子遗传检测手段（如芯片技术、二代测序）来评估胚胎染色体是否“平衡”，这种方法只能鉴别染色体是否存在缺失或者重复，而不能像核型分析那样直观的观察到染色体易位等结构异常。
PGT鉴别胚胎染色体结构异常携带者新技术
近年来，随着高通量遗传检测技术的发展，出现了一些新的检测策略和方法，可以对胚胎是否携带“平衡”染色体结构异常进行鉴别。主要的技术原理是：通过特殊“不平衡”胚胎判断断裂点位置，或者通过特殊二代测序技术寻找断裂点，然后结合断裂点上下游的SNP位点，进行易位重组染色体的连锁分析，或者结合跨断点PCR分析来判断是否为携带者。目前，国内也有多家第三方公司和医院可以提供此类检测服务。这种技术需要先寻找父（母）染色体的断裂点，再特异性检测胚胎，在原先可移植胚胎的基础上，再筛掉一半的携带者。
携带者筛查存在问题需要充分知情
通过携带者鉴别，挑选完全正常胚胎移植，可以避免后代遗传相同染色体结构异常而面临相似的生育问题。所以，从理论上来说，这个技术似乎更加完美，也很容易获得医生和患者的追捧。但是，在实际临床应用过程中，有些问题需要向患者夫妇说清楚，而不能片面夸大技术的理想结局：
01技术问题
从技术原理上来看，染色体结构异常携带者的鉴别有两个关键点，一是鉴别断裂点，二是建立连锁关系。如果断裂点位于基因的高度重复区域可能导致无法准确获得断裂点，此外基因重组、扩增过程中的等位基因脱扣的存在，都可能导致鉴别失败或者得到错误的结论，目前尚无这项技术的准确性和有效性的数据指标。
02效率问题
根据我们的临床数据显示，在染色体易位PGT-SR周期中，约28%的活检周期没有可移植“平衡”胚胎，平均每活检周期仅1.3枚可移植的“平衡”信号的胚胎。也就是说，本身平衡的胚胎就少之又少，加上胚胎的发育潜能不确定，相当一部分患者的胚胎连做携带者检测的机会都没有。目前已有的研究报道均为方法学验证和个案报道，具体临床效率和成功活产率尚不明确。
03费用问题
携带者鉴别检测需要进行断裂点的鉴定及家系或者胚胎的SNP连锁分析，需要花费更多的实验室检测时间和费用，而最终有足够数量胚胎进行到携带者检测阶段的患者可能没有那么多，所以进行胚胎活检前的父母染色体断裂点检测，对部分患者夫妇可能是多余的支出。
04伦理问题
（1）当检测后没有正常的胚胎而只有携带者胚胎时，如果患者选择放弃移植，就不得不重新开始取卵周期募集胚胎，消耗了很多的医疗资源，给患者增加昂贵的额外花费和卵巢刺激风险。
（2）即使平衡信号的携带者胎儿出生后，生育问题至少是20年后的问题，谁可以预测20年后的医疗水平？20年后的生育干预水平可能比现在更简单、更安全、更高效。
（3）如果患者获得较多可移植的“平衡”胚胎，可能说明患者的这种结构异常类型更加倾向于产生“平衡”胚胎，那么，即使这种染色体“平衡”结构异常传递给了后代，后代将来的生育问题可能也会比较容易解决，甚至可以自然妊娠至分娩。现在的携带者筛查对她们可能为过度干预。
（4）染色体“平衡”结构异常胚胎是可以健康存活如父（母）一般的，携带者检测会扼杀健康胚胎。
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发表于 2021-11-30 16:12:40
